Молекулярно-Генетические Подходы К Диагностике Моногенных Идиопатических И Симптоматических Эпилепсий
Содержание
- Клинико-генетические характеристики моногенных идиопатических генерализованных эпилепсий Текст научной статьи по специальности; Клиническая медицина
- Молекулярно-Генетические Подходы К Диагностике Моногенных Идиопатических И Симптоматических Эпилепсий
- Эпилепсия — симптомы и лечение
- Исследование молекулярно-генетических основ предрасположенности к идиопатической эпилепсии Фаттахова Альфия Хайдаровна
- Молекулярно-Генетические Подходы К Диагностике Моногенных Идиопатических И Симптоматических Эпилепсий
- Блог: Иван Борсуков
ЭЭГ бодрствования и сна вначале без особых изменений с последующей дезорганизацией картины ЭЭГ бодрствования и сна, появления эпилептиформной активности в виде острых волн и спайков, комплексов острая-спайк-медленная волна по лобно-центрально-теменным и височным отведениям больше справа, а также билатерально-синхронно и билатерально-асинхронно. На последней ЭЭГ сна зарегистрированы диффузные вспышки гиперсинхронных дельта волн с включением в свой состав спайков и полиспайков по лобно-центральным и височным отведениям и справа, и слева, снижением амплитуды биопотенциалов в течение 1-2 сек. между вспышками с последующим восстановлением фоновой ЭЭГ
Цель исследования. Описать особенности клинико-инструментальной характеристики клинического случая эпилептической энцефалопатии. Мальчик, М., 3 г. Жалобы на впервые возникшие приступы: с потерей сознания, длительностью около 5-10 мин., клонико-тонические с запрокидыванием головы назад, закатыванием глазных яблок вверх, последующим засыпанием, частотой сначала 1 раз в 3-5 дней, с учащением до ежедневных, чаще во время бодрствования. В динамике приступы видоизменялись: появились атонические без потери сознания, короткие кивки с вовлечением мускулатуры шеи и верхнего плечевого пояса 1-2 сек. до 4-8 раз в сутки, атипичные абсансы, а также короткие миоклонические приступы до 9 раз в день.
Сооснователь проекта «Первый онлайн Консилиум» — клинические разборы сложных или диагностически неясных пациентов, преимущественно с наследственной патологией (еженедельно).
Сооснователь проекта «Школа генетики Геномед» — курс, направленные на обучение современным методам и алгоритмам диагностики наследственных заболеваний (преимущественно нервной системы), а также основам интерпретации полученных результатов по генетическим исследованиям (3-4 раза в год).
Утверждена тема диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук «Клинико-генетические характеристики моногенных вариантов ранних эпилептических энцефалопатий». В настоящее время проводит научные исследования в области генетики эпилепсии под руководством профессора, д.м.н. Белоусовой Е.Д. и профессора, д.м.н. Дадали Е.Л.
Клинико-генетические характеристики моногенных идиопатических генерализованных эпилепсий Текст научной статьи по специальности; Клиническая медицина
Представлен краткий обзор клинико-генетических характеристик описанных к настоящему времени моногенных вариантов идиопатических генерализованных эпилепсий (ИГЭ). Основное внимание обращено на варианты, манифестирующие в детском возрасте. В зависимости от особенностей клинических проявлений и тяжести течения предложено выделять 4 группы заболеваний. Выявлено, что значительное количество генетических вариантов ИГЭ обусловлено мутациями в генах, белковые продукты которых формируют вольтажзависимые (натриевые и калиевые) и лигандзависимые (γ-аминомасляная кислота ГАМК) каналы, холинергические рецепторы, а также участвуют в метаболизме ГАМК в нейронах коры головного мозга. Освещены основные патогенетические механизмы возникновения моногенных ИГЭ, а также проведен анализ функциональной значимости мутаций для планирования лечебных мероприятий и подбора адекватной терапии эпилептических пароксизмов с учетом этиопатогенетических механизмов развития ИГЭ. Обоснована необходимость разработки эффективной молекулярно-генетической диагностики данной генетически гетерогенной группы заболеваний, которая будет способствовать профилактике возникновения повторных случаев моногенных ИГЭ в отягощенных семьях.
В настоящее время в соответствии с существующей систематикой выделяют симптоматические, криптогенные и идиопатические эпилепсии. Идиопатические генерализованные эпилепсии (ИГЭ) — группа патологических состояний, характеризующихся возникновением эпилептических приступов, причина которых не ясна, при отсутствии структурных повреждений мозга и очаговой неврологической симптоматики [2, 3, 16]. Заболевания этой группы манифестируют в различных возрастных периодах и характеризуются возникновением полиморфных пароксизмов (аб-сансов, миоклоний, тонико-клонических судорожных приступов). Примерно в 70% случаев ИГЭ впервые возникает в детском возрасте [9]. В клинической практике традиционно используется классификация, предложенная в 1989 г. Международной лигой по борьбе с эпилепсией, в которой выделяют 8 основных групп ИГЭ на основании различий в возрасте манифестации и особенностей клинических проявлений [4, 17]:
Молекулярно-Генетические Подходы К Диагностике Моногенных Идиопатических И Симптоматических Эпилепсий
Данная гипотеза предполагает, что ген SCN1A является дозoчувствительным и имеет критический порог с фенотипом, зависящим от процентного содержания функциональных натриевых каналов: в случае гаплонедостаточности (=50% функциональных Na + -каналов сокращено) наблюдается синдром Драве; в случае мозаицизма ( + -каналов снижено) формируется более мягкий фенотип эпилепсии [15, 16]. Все эти факторы могут объяснить различие в клиническом проявлении судорожного синдрома, полное отсутствие эпилептических проявлений у родителей, несущих патологические аллели гена SCN1A, переданных своим детям.
Прочтение нуклеотидных последовательностей выполнено на генетическом анализаторе Applied Biosystems 3500xl Genetic Analyzer. Анализ полученных данных и сравнение секвенограмм с референсными последовательностями проводили с использованием программ Seguencing Analysis (Applied Biosystems), Seqman (Lasergene DNAStar) и Mega 5.2.
Еще один важный аспект ошибочной диагностики — предшествующие ГТКП миоклонии и, реже, абсансы, что может интерпретироваться как фокальное начало ГТКП. Особенно вероятны ошибки при интерпретации периоральной миоклонии и миоклонии век, которые могут предшествовать ГТКП. При синдроме Доозе встречаются мио-астатические или мио-атонические (миатонические) приступы, когда вслед за генерализованным миоклоническим приступом развивается атоническая фаза, приводящая к падению пациента, а в отдельных случаях возможна инициация приступов с абсанса. В западной литературе такие приступы носят название «stare-jerk-drop» (таращенье-вздрагивание-падение). В этих случаях часто ставится неправильный диагноз.
У большинства форм ИГЭ более сложный, чем моногенный, тип наследования. Кроме того, отмечается фенотипическая гетерогенность внутри одной формы, что, очевидно, объясняется различием в наборе генов. Различными исследовательскими группами картировано и идентифицировано множество генов, мутации в которых ассоциированы с развитием конкретных форм заболевания.
Это первый пример мутации, изолированной в устойчивом фенотипе и ответственной за синдром ИГЭ в целом. Подобной мутации не было выявлено у 83 пациентов со спорадическими ИГЭ, включая ЮМЭ и абсансную эпилепсию у детей (АЭД). У некоторых из этих пациентов был отягощен семейный анамнез по различным эпилептическим синдромам.
Гетерометрический набор KCNQ2 и KCNQ3 раскодирует субъединицы калиевых каналов, образует М-канал. Это является промежуточным звеном между медленно активирующимся и неактивирующимся М-током, который является главным регулятором возбудимости нейронов. Мутации KCNQ2 и KCNQ3 обусловливают развитие ДСНС в С-окончаниях , которые являются промежуточными скоплениями в М-канале. снижение М-тока, обусловленное мутациями KCNQ2 и KCNQ3, встречается в 20-25 % случаев и свидетельствует о том, что мозг может быть особенно чувствительным к изменениям проводимости калия, обусловленным гипервозбудимостью.
Миоклоническая эпилепсия детского возраста, дебютирующая в возрасте ребенка с 4 мес до 3 лет, характеризуется исключительно миоклоническими припадками без выключения сознания в виде быстрых серийных кивков с отведением глазных яблок. Реже вовлекаются мышцы плечевого пояса. При ходьбе миоклонии мышц ног приводят к молниеносному падению. К провоцирующим факторам относят: аудиогенные и тактильные раздражители, депривацию сна или пробуждение, реже — фотостимуляцию.
Последняя (синдром Тассинари) представляет собой редкую возрастзависимую (1–7 лет) форму с частыми абсансами и массивными миоклониями плечевого пояса, рук. Могут также отмечать ГСП и наличие в анамнезе фебрильных судорог. Для данной формы эпилепсии характерны длительность абсансов 10–30 с, их высокая частота в утреннее время, статусное течение. Основным провоцирующим фактором эпилепсии с миоклоническими абсансами является гипервентиляция; фотосинситивность не характерна. При синдроме Тассинари изменения неврологического статуса и снижение интеллекта с гиперактивным поведением отмечают у 50% детей. Диагностически ценным является одновременное проведение ЭЭГ и электромиографии. В терапии припадков данный эпилептический синдром является одним из наиболее резистентных к антиконвульсантам. Чаще применяют комбинацию вальпроевой кислоты и сукцинимида, ламотригина, леветирацетама, препарата группы бензодиазепинов.
Эпилепсия — симптомы и лечение
Диагностические возможности в настоящее время весьма широки, они позволяют точно установить, страдает пациент эпилепсией или приступ является следствием другого расстройства. Для этого проводятся прежде всего инструментальные обследования, которые имеют решающее значение в диагностике и определении типа припадка.
- длительные (эпилептический статус);
- случайные (наступившие неожиданно и без провоцирующего фактора);
- циклические (возникающие через периодические интервалы времени);
- провоцируемые эпилептические пароксизмы (возникающие вследствие воздействия экзогенных или эндогенных факторов или вызванных сенсорной стимуляцией).
- прием наркотических препаратов;
- употребление алкоголя;
- применение медикаментозных препаратов;
- наличие в анамнезе травм головного мозга;
- интоксикация химическими веществами;
- вирусное заражение крови;
- нарушение работы сердца или печени.
Медикаментозная терапия криптогенной эпилепсии предполагает прием лекарственных средств, снижающих частоту и длительность эпилептических приступов. Дополнительно могут быть назначены ноотропные вещества, воздействующие на нервные импульсы. Кроме того, пациентам с подобным диагнозом назначаются психотропные препараты.
Исследование молекулярно-генетических основ предрасположенности к идиопатической эпилепсии Фаттахова Альфия Хайдаровна
Под симптоматическими формами подразумеваются синдромы с известной этиологией и верифицированными морфологическими нарушениями (опухоли, рубцы, глиоз и др.). Среди них преобладают посттравматическая, сосудистая и алкогольная эпилепсия. При этом, этиологическим фактором развития заболевания может являться взаимодействие генетически детерминированного снижения судорожного порога с массивным экзогенным воздействием [Мухин К.Ю., Петрухин А.С., 2002]. В последнее время также начали выделять такие наследственные формы симптоматических эпилепсии, как инфантильные спазмы, синдром Леннокса — Гасто и эпилепсия с миокло-ническими абсансами [Commission on Classification and Terminology of the International League against epilepsy. Proposal for classification of epilepsies and epileptic syndromes, 1989]. При симптоматических формах эпилепсии поражение нейронов со стойким эписиндромом является частью распространённого системного дегенеративного процесса, обусловленного болезнями обмена веществ, хромосомными синдромами [Иллариошкин С.Н., 2002]
Исследование образцов ДНК на наличие мутаций и полиморфизмов проводили методом анализа конформационного полиморфизма однонитевой ДНК (SSCP), основанным на различной электрофоретической подвижности однонитевых фрагментов ДНК, различающихся вследствие нуклеотидных замен по конформации молекул, в неденатурирующем полиакриламидном геле[ОгкаМ. etal., 1989].
С целью исключения/выявления симптоматического характера эпилепсии в диагностике используется КТ или МРТ головного мозга. С их помощью удается визуализировать органическое поражение мозга. При подозрении на наличие первичного генетического заболевания показана консультация генетика, проводится генеалогическое исследование, возможна ДНК-диагностика. В случаях исключения органической патологии и наличия других заболеваний, при которых эпилепсия имеет вторичный характер, неврологом устанавливается диагноз идиопатической эпилепсии.
Диагностическую основу составляет оценка клинических и электроэнцефалографических данных. Для ИГЭ типичен нормальный основной ритм ЭЭГ, хотя возможно его некоторое замедление. При симптоматических формах основной ритм может быть изменен в зависимости от заболевания. В обоих случаях в межприступном промежутке на ЭЭГ регистрируются диффузная пикволновая активность, отличительными чертами которой являются первично-генерализованный характер, симметричность и билатеральная синхронность.
Молекулярно-Генетические Подходы К Диагностике Моногенных Идиопатических И Симптоматических Эпилепсий
При большинстве форм эпилепсии имеет место полигенно-детерминируемая предрасположенность, а возникновение заболевания является результатом взаимодействия совокупности ряда генетических и средовых факторов [Карлов В.А., 1990; SteinleinO., 1999]. В то же время вклад некоторых генов является настолько значимым, что мутации в любом из них являются достаточным условием для манифестации менделирующих (чаще всего аутосомно-доминантных) форм эпилепсии. Следует добавить, что моногенное наследование наиболее характерно для генерализованных форм эпилепсии и в меньшей степени — для эпилепсии с парциальными припадками.
Это позволяет отнести данные заболевания к группе каналопатии.
Гены KCNQ2 и KCNQ3 локализованы, соответственно, на хромосомах 20ql3.3 и 8q24. Мутации в этих генах приводят к развитию одной их форм генерализованной эпилепсии детского возраста — доброкачественных семейных неонатальных судорог [Biervert С. et al., 1998; Charlier С. et al., 1998; SinghN. et al., 1998]. Данное аутосомо-доминантное заболевание характеризуется короткими тонико-клоническими припадками, моторными автоматизмами и эпизодами апноэ в первые дни жизни ребенка (иногда резкие пароксизмальные движения плода регистрируются внутриутробно на протяжении последних 2 месяцев беременности), спонтанным выздоровлением спустя несколько недель и дальнейшим нормальным психомоторным развитием [Ronen G. et al., 1993].
Блог: Иван Борсуков
Органическое поражение мозга в результате морфо-функциональных перестроек (дефицит коллатерального торможения, нарушения синаптической организации вследствие деформации дендритов, глиоз, нарушения электролитных процессов и стабильности мембран нейронов и др.) приводит к избыточной разрядной спайковой активности частично поврежденных нейронов в очаге деструкции. Если эта группа нейронов, обозначаемая в некоторых исследованиях как «нейроны 1», достаточно ограничена, ее активность не дает клинических проявлений. Последние возникают при вовлечении, под влиянием избыточной синаптической бомбардировки со стороны «нейронов 1», относительно сохранных «нейронов 2», непосредственно окружающих патологически измененные:
Возросшая масса синхронизированных в эпилептическом режиме нейронов может вовлекать ближайшие функционально сохранные нейроны или нейроны, связанные с ними проводящими специфическими и неспецифическими путями. При ограниченном вовлечении только фокальных «нейронов 1 и 2» развивается парциальный эпилептический припадок, характер которого определяется функциональной специализацией вовлеченной области мозга. Если далее вовлекаются системы лимбического круга и неспецифическая активирующая ретикулярная формация приступ приобретает характер комплексного парциального припадка в форме психомоторного (автоматизма) с большими или меньшими изменениями сознания, и, наконец, вовлечение всех перечисленных систем, включая моторные, приводит к генерализованному припадку.
При подозрении на моногенное заболевание врач-генетик использует клинико-генеалогический метод, включающий осмотр пациента и анализ родословной, а для подтверждения заболевания проводится молекулярно – генетическая диагностика (анализ гена). При подозрении на некоторые группы моногенных болезней применяются другие методы исследования (биохимический для диагностики наследственных болезней обмена веществ, иммунологический для выявления иммунодефицитов, инструментальный и др).
1. Нет, кроме моногенных заболеваний, в классификации наследственных болезней также выделяют большие группы хромосомных (обусловленных мутациями на геномном и хромосомном уровнях) и мультифакториальных болезни (обусловленных взаимодействием факторов наследственности и внешней среды).
Эта форма болезни фактически является одним из подтипов латеральной височной эпилепсии; она известна также под названием «телефонная эпилепсия». Болезнь дебютирует в возрасте 8–19 лет (чаще всего — на втором десятилетии жизни). Парциальная аутосомно-доминантная эпилепсия со слуховыми стимулами характеризуется слуховыми нарушениями (ощущение больным недифференцированных звуков и шумов), слуховыми галлюцинациями (изменения восприятия громкости и/или высоты звуков, голоса «из прошлого», необычное пение и т. д.). Помимо слуховых нарушений и галлюцинаций для этой формы болезни свойственны различные вегетативные расстройства, патологическая двигательная активность, а также многочисленные сенсорные и психические нарушения различной выраженности. В межприступном периоде при ЭЭГ у пациентов может наблюдаться парокcизмальная активность в височных или затылочных отведениях (или полностью отсутствовать) [3, 5, 9].
Эта болезнь известна также под названием «прогрессирующая эпилепсия с умственной отсталостью» или «северная эпилепсия». Является представителем нейродегенеративных болезней накопления. Дебютирует в дошкольном (5–6 лет) или в школьном (7–10 лет) возрасте. Характеризуется манифестацией в виде генерализованных припадков (тонико-клонических судорог) или сложных парциальных (фокальных) приступов. По мере достижения пациентами пубертатного возраста частота приступов значительно уменьшается. В совершеннолетнем возрасте возможно достижение полной ремиссии по приступам [3, 5, 6, 9].
19 Апр 2021 urisgkmo 497